Históricamente, San Luis es un testimonio vivo del afamado talante colonizador de la Región paisa de Colombia. La historia de San Luis no es muy larga pues allí no ocurrieron precisamente aspavientos históricos, sino más bien el devenir casi puro del talante antioqueño pacífico y emprendedor. Desde los pueblos establecidos de Antioquia y muy particularmente los del oriente de este Departamento, por los años medios del siglo XIX se produjo un flujo migratorio colonizador de los paisas hacia las tierras del sur, buscando feracidad por el alto río Cauca, el Tolima, el departamento de Caldas y el Valle del Cauca en su zona norte. Cuentan las crónicas que dentro de esta particular situación, un virtuoso prelado de nombre Clemente Giraldo, reverendo sacerdote, animó a algunos de sus vecinos para que emprendieran otra exploración colonizadora. El reverendo era a la sazón, hace aproximadamente 120 años, párroco de la localidad ya establecida de Vahos, hoy día denominado municipio de Granada. El cura, de gran visión, trató con estos ánimos de desviar a sus parroquianos en la nueva expedición de la ruta clásica de los colonizadores, y de tal manera propuso a un grupo de ellos estudiar posibilidades para desarrollar cultivos fértiles en las vertientes del río Magdalena, principalmente en las hoyas del río Samaná y otros afluentes del Magdalena. La idea fundamental acá, como sucedió con toda la Colonización Antioqueña, consistía en abrir rutas nuevas por inmensísimas regiones prácticamente vacías todavía. Así fue como alzaron rumbo con sus mulas y familias algunos colonizadores entre quienes se recuerda a Samuel y José María Gómez, Silverio Hernández, Serafín Yepes, Nepomuceno Castaño, Cayetano Rivas, José María y Emigdio Suárez, Ramón Giraldo, Antinógenes García, Sergio Marín y Antonio González. La crónica continúa diciendo que este comando, una vez se vio muy alejado de sus orígenes, decidió escoger un sitio para establecer un asentamiento o cuartel general desde el cual continuar con su exploración. Corría 1875, y en agosto de tal año se detuvieron para tal objetivo en el preciso lugar que hoy San Luis ocupa.